經(jīng)過半個(gè)多世紀(jì)的發(fā)展，現(xiàn)代人工髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)已在全世界范圍內(nèi)廣泛普及。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2019年我國的人工髖、膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)量已經(jīng)超過了95萬例，且仍以接近每年20%的速度增長。

“我國引入人工關(guān)節(jié)置換手術(shù)已有30余年。從關(guān)節(jié)假體使用損耗和假體附近骨損失的時(shí)間推算，我國即將進(jìn)入大量關(guān)節(jié)置換后的‘翻修’時(shí)代。”北京大學(xué)首鋼醫(yī)院副院長關(guān)振鵬在接受《中國科學(xué)報(bào)》采訪時(shí)表示，其中，骨缺損的處理是翻修手術(shù)最為復(fù)雜的技術(shù)關(guān)鍵點(diǎn)之一。

近日，《先進(jìn)藥物遞送評論》刊發(fā)了關(guān)振鵬團(tuán)隊(duì)與芬蘭埃博學(xué)術(shù)大學(xué)教授張宏博、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院教授崔文國聯(lián)手在骨再生治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展，他們首次在靜電紡絲和3D生物打印兩個(gè)技術(shù)層面介紹了骨再生材料的合成策略及技術(shù)選擇。

業(yè)內(nèi)專家認(rèn)為，該研究不僅在材料選擇與制作技術(shù)方面進(jìn)行了系統(tǒng)全面的分析和論述，更可貴的是結(jié)合了實(shí)際臨床需求，從外科醫(yī)生角度出發(fā)，講述了對未來骨科研發(fā)產(chǎn)品的期望。

骨科材料的“推陳出新”

1965年，美國科學(xué)家Urist首次提出誘導(dǎo)成骨理論，即具有骨誘導(dǎo)特性的生物材料可以誘導(dǎo)骨髓干細(xì)胞趨化并分化成骨細(xì)胞，誘導(dǎo)骨細(xì)胞在局部分泌礦化基質(zhì)和膠原蛋白，從而形成新骨，在非骨骼環(huán)境中形成骨骼。

隨著學(xué)術(shù)界對骨替代材料研究的不斷深入，多種骨替代材料相繼研發(fā)問世，包括同種異體骨、脫礦骨基質(zhì)、人工合成骨傳導(dǎo)生物材料等。

目前，對于小范圍非應(yīng)力部位的骨缺損，骨科的“金標(biāo)準(zhǔn)”是同種異體骨移植，但其價(jià)格比較昂貴，而且只適用于小范圍或非負(fù)重區(qū)的填補(bǔ)。

對于大面積、負(fù)重區(qū)骨缺損的處理，業(yè)內(nèi)起初使用骨水泥、骨屑直接進(jìn)行填補(bǔ)，但其遠(yuǎn)期效果并不理想。即便是先在骨缺損部位加入螺釘進(jìn)行固定，效果依然不佳，因此逐漸被臨床淘汰。

“現(xiàn)在，我們經(jīng)常使用的是一種叫鉭的金屬，它的內(nèi)部結(jié)構(gòu)與人類骨結(jié)構(gòu)非常相似，都有‘小梁結(jié)構(gòu)’，骨組織可以很好地與鉭嵌入生長。同時(shí)，無論是機(jī)械應(yīng)力、密度還是金屬惰性，它都非常適合作為植入物。”關(guān)振鵬說，目前，由鉭金屬制作的“小墊塊”成為了骨科翻修術(shù)的主流材料選擇。

但鉭墊塊也有局限性。

“首先鉭的價(jià)格非常昂貴，一個(gè)小小的墊塊都要數(shù)萬元;其次，鉭的密度比骨密度要大，而骨缺損修補(bǔ)材料與骨的密度差異是骨缺損修復(fù)遠(yuǎn)期效果的主要影響因素。”崔文國認(rèn)為，骨再生材料的研究不能單純地探索新材料，還要從新制作工藝尋求解決辦法。

新制作工藝帶來“機(jī)遇”

近年來，最為火爆的3D打印技術(shù)為骨科帶來了“新視野”。

據(jù)該論文作者之一、北京大學(xué)首鋼醫(yī)院骨科碩士研究生王一川介紹，國內(nèi)已經(jīng)有公司使用鈦合金進(jìn)行3D打印制備成骨小梁結(jié)構(gòu)的骨缺損材料和植入物。“在保障骨缺損位置機(jī)械應(yīng)力的情況下，骨組織能嵌入生長，而且材料價(jià)格比較親民，遠(yuǎn)期效果也比較理想。”

但這同時(shí)也帶來一個(gè)問題：嵌入生長的不一定是骨組織，還有瘢痕或者其他軟組織。

“如何使填補(bǔ)材料更好地嵌入生長呢?我們需要制作具有模擬體內(nèi)局部微環(huán)境結(jié)構(gòu)特征的‘支架’，這時(shí)我們就想到了制備微納米纖維的電紡絲技術(shù)。”關(guān)振鵬說。

所謂的電紡絲技術(shù)是指對針頭內(nèi)高分子液體施加高壓電，使針頭內(nèi)液體帶有電荷，由于電荷之間互相排斥且與接地端互相吸引，使液體能夠克服表面張力射出針頭，從而獲得納米或微米尺度的細(xì)絲。

目前，電紡絲技術(shù)通過噴絲頭和收集器以及調(diào)節(jié)參數(shù)，制造具有不同形態(tài)的納米纖維，例如中空、芯套筒以及珠狀結(jié)構(gòu)和不同纖維直徑或其他獨(dú)特結(jié)構(gòu)的納米纖維，并在骨再生領(lǐng)域應(yīng)用。

“為了模擬骨的自然生長狀態(tài)，靜電紡絲纖維膜可以通過相關(guān)方式影響成骨細(xì)胞的增殖和分化仿生的粗糙度、動態(tài)壓縮變量，使成骨細(xì)胞更好地增殖附著，達(dá)到骨快速生成的目的。”關(guān)振鵬說。

不過，在臨床工作中，有很多關(guān)節(jié)置換的患者都伴有嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松。

“植入周圍骨的質(zhì)量直接決定著手術(shù)效果，于是，在植入假體或支持物上負(fù)載有利于骨再生的活性組分是非常好的途徑。”王一川說。

仍需接受臨床實(shí)踐的“考驗(yàn)”

雖然靜電紡絲和3D生物打印在生產(chǎn)復(fù)雜結(jié)構(gòu)方面有巨大潛力，但在臨床應(yīng)用中也需要技術(shù)的提升。

“我們需要深入研究材料負(fù)載水平對機(jī)械和生物性能的影響，將宏觀的3D打印支架和微觀的微納米纖維相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)宏觀新組織長入和微觀細(xì)胞行為調(diào)控，并尋求在靜電紡絲和3D生物打印支架中的平衡，以確保最佳性能。具體而言，材料需要滿足特定的要求才能確保制造方式高效和有效地運(yùn)行，因此，在獲取優(yōu)化納米材料增強(qiáng)的骨組織工程支架時(shí)所采用的靜電紡絲和3D生物打印技術(shù)相結(jié)合，再優(yōu)化組合的方法，實(shí)現(xiàn)了宏觀和微觀的統(tǒng)一。”關(guān)振鵬說。

此外，張宏博認(rèn)為，還應(yīng)利用分子生物學(xué)方法進(jìn)一步探索誘導(dǎo)下的詳細(xì)機(jī)制生物現(xiàn)象，進(jìn)而從分子機(jī)理上給予證實(shí)，才能增強(qiáng)靜電紡絲和3D生物打印支架工程化優(yōu)選產(chǎn)品的性能;同時(shí)，要充分利用現(xiàn)有的靜電紡絲和3D生物打印支架，重現(xiàn)多功能支架，節(jié)省設(shè)計(jì)成本。

當(dāng)然，任何一項(xiàng)新技術(shù)、新材料要實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化，最為重要的是在臨床中得到驗(yàn)證。它的安全性和有效性都需要在未來幾十年的臨床實(shí)踐中不斷總結(jié)。

一直以來，骨水泥是骨科最常用的“膠水”，是用來固定植入物假體和骨的黏合劑，但其最終與人身體的主要應(yīng)力組織——骨組織存在許多差異。關(guān)振鵬期望，“在骨科的假體置換和骨缺損修復(fù)領(lǐng)域，追求純自然狀態(tài)，即手術(shù)后患者完全回歸健康，終生不需要進(jìn)行二次手術(shù)翻修或?qū)⒅踩胛锶〕觥?rdquo;